DKTK - "Metastasierung von MSI+ kolorektalen Karzinomen - eine Rolle von hemmenden Immunrezeptoren, die durch Signal der Tumorzellen induziert werden"

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DKTK (Deutsches Konsoritum für Translationale Krebsforschung) - "Metastasierung von MSI+ kolorektalen Karzinomen - eine Rolle von hemmenden Immunrezeptoren, die durch Signal der Tumorzellen induziert werden"

Die Subgruppe der Mikrosatelliten instabilen Karzinome (MSI+) macht 15% aller kolorektalen Karzinome (CRC) aus. MSI+ CRCs haben eine bessere Prognose als MSI-negative Tumore, und sind mit einer geringeren Metastasierungsrate assoziiert. Dieser Effekt ist vermutlich das Ergebnis der hohen Immunogenität von MSI-Tumoren. Bei Metastasierung verschlechtert sich die Prognose von MSI+-Tumoren jedoch dramatisch und es wird derzeit kontrovers diskutiert, warum ein Teil der MSI+-Tumoren metastasiert und inwieweit BRAF-, KRAS- oder NRAS-Mutationen dazu beitragen. Unsere eigene Arbeit sowie neuere Arbeiten anderer Wissenschaftler haben gezeigt, dass BRAF- und KRAS-Onkogene unterschiedlich zur Expression von immunmodulatorischen Molekülen und tumorinfiltrierenden Immunzellen beitragen können. In diesem Projekt werden wir untersuchen, ob Veränderungen in der Population der Tumor-infiltrierenden T-Helferzellen und der Expressionsbalance von CD226 versus TIGIT/CD96 mit dem Verlust der Immunkontrolle und der Metastasierung von MSI+ kolorektalen Karzinomen assoziiert sind. Wir werden öffentlich zugängliche publizierte Daten, eine hauseigene FFPE-Kohorte (> 100 Patienten; Institut für Pathologie) und frisch gesammelte Proben, die von der chirurgischen Abteilung zur Verfügung gestellt werden, analysieren. Die Analyse wird Immunhistochemie, Multiparameter-Durchflusszytometrie und Nanostring mRNA-Analyse umfassen. Darüber hinaus werden wir auch die Expression von co-stimulatorischen und co-inhibitorischen Rezeptoren untersuchen, um nicht nur die Zusammensetzung der T-Helferzellen, sondern auch ihren Funktionsstatus zu bewerten. Diese Ergebnisse werden nicht nur ein besseres Verständnis der Mechanismen liefern, die zur Metastasierung in MSI+ Tumoren beitragen, sondern wahrscheinlich auch prädiktive Marker und neue therapeutische Ziele für die Immuntherapie identifizieren. Darüber hinaus können die Ergebnisse auf andere solide Tumore übertragen werden, bei denen ein Verlust der Immunzellkontrolle beobachtet wird.