DFG-Projekt "Systematische Analyse der onkogenen Wirkungen von CTNNB1, KRAS, BRAF und PIK3CA im Darmepithel"

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Projektbeschreibung

Darmkrebszellen enthalten zahlreiche Schlüsselmutationen, die die Aktivitäten von wichtigen Signalwegen verändern, darunter die Wnt/beta-Catenin, MAPK- und PI3K-Kaskaden. Diese Signalwege regulieren Stammzelleigenschaften, Proliferation, Differenzierung und Apoptose im normalen Darmepithel. Der spezifische Beitrag häufiger Mutationen zum Krebszellphänotyp ist häufig schwer abzuschätzen, da im Krebsgeschehen viele mutierte Proteine gleichzeitig zur aberranten Signaltransduktion beitragen.

In diesem Projekt werden transgene Organoide mit induzierbaren Onkogenen (CTNNB1, KRAS, BRAF oder PIK3CA allein oder in Kombination) untersucht und die Modelle systematisch im Hinblick auf die onkogene Signaltransduktion, Veränderungen in Zellhierarchien und Transkriptom analysiert. Funktionen wichtiger onkogener Signalnetzwerke werden durch Interferenz mit kleinmolekularen Inhibitoren untersucht.

Beschreibung der Graphik

CTNNB1(stab)- und PIK3CA(H1047R)-induzierbare Organoide wurden benutzt, um onkogene Signalnetzwerke zu untersuchen. A) Netzwerkquantifizierung mittels Kapillar-Proteinanalyse und quantitativer Phänotypisierung. B) Diagramm des Signalnetzwerkes C) LASSO-Analyse identifiziert p4EBP1 und pAKT als Netzwerkkomponenten, die mit Zellüberleben und Zellmotilität assoziiert sind (Abbildung modifiziert aus Riemer et al., J. Cell. Biol. 2017).